| 食管癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,，死亡率高達(dá)90%,，發(fā)生率與死亡率位居惡性腫瘤第四。醫(yī)學(xué)界對(duì)早中期食管癌普遍采用手術(shù)或放療為主,、化療為輔的治療模式,，對(duì)晚期患者則采用放化療配合姑息治療。目前,，學(xué)者們正在嘗試分子靶向藥物治療食管癌,。分子靶向治療(Moleculartargetedtherapy)利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的分子生物學(xué)差異，采用封閉受體,、抑制血管生成,、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)，特異性抑制腫瘤生長(zhǎng),，促進(jìn)腫瘤凋亡,，具有有的放矢的特點(diǎn)。分子靶向藥物選擇性高,，能發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性,，而且不易產(chǎn)生耐藥，安全性?xún)?yōu)于化療藥物,，是腫瘤治療的新方向,。近年來(lái)，分子靶向藥物的進(jìn)步為食管癌內(nèi)科治療提供了新的治療途徑,。臨床研究提示,，同期放化療配合分子靶向治療可以提高食管癌緩解率，有效提高患者生存率,。
表皮生長(zhǎng)因子受體(EpidermalGrowthFactorReceptor,，EGFR,，又稱(chēng)HER-1或cerbB-1)屬于受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases，RTKs),，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng),、分化和血管生成及凋亡，其信號(hào)通路與惡性腫瘤的生長(zhǎng),、侵襲及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,。大多數(shù)上皮來(lái)源惡性腫瘤存在EGFR過(guò)度表達(dá)，其中40%～80%食管癌患者伴EGFR高表達(dá),。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-selectivetyrosinekinaseinhibitor,，EGFR-TKIs)屬于針對(duì)EGFR激酶區(qū)(TK)的激酶活性抑制劑，大部分是小分子喹唑啉類(lèi)(quinazoline)衍生物,，它們與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞外配體,，抑制ATP與TK結(jié)合，阻斷酪氨酸自身磷酸化,，從而抑制EGFR激活,，加速細(xì)胞凋亡，減少腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,。埃羅替尼(Tarceva,，Erlotinib)是一種口服小分子EGFR-TKIs。西南腫瘤學(xué)會(huì)(SWOG)報(bào)道埃羅替尼單藥治療44例食管腺癌患者,，結(jié)果部分緩解(PR)4例(9.1%),。Tew等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，2O例食管癌患者(其中35%鱗癌)口服埃羅替尼150mg•d～,，結(jié)果15%PR,，40%穩(wěn)定(SD)，總控制率為55%[33,。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道埃羅替尼(150mg•d)治療22例食管癌4周后,，2例(9%)PR，10例(45.5%)SD,，10例(45.5%)進(jìn)展(PD),。治療結(jié)果顯示埃羅替尼單藥治療食管癌有一定的療效。
西妥昔單抗是一種針對(duì)EGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的IgG1單克隆抗體,。它通過(guò)與EGFR的配體結(jié)合區(qū)結(jié)合,，可封閉配體分子對(duì)EGFR的激活，干擾EGFR及下游信號(hào)激活,，從而抑制細(xì)胞分化和血管生成,。除此之外，西妥昔單抗的IgG1結(jié)構(gòu)還具有抗體依賴(lài)型細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。Wilkinson等應(yīng)用免疫組化技術(shù),，分析38例食管腺癌切除標(biāo)本,，發(fā)現(xiàn)低分化食管腺癌與低惡性腫瘤相比高表達(dá)EGFR(57%：13%，P<0.05),，中位存活時(shí)間EGFR陰性患者35個(gè)月,，陽(yáng)性患者16個(gè)月。Cunningham研究組在EGFR陽(yáng)性的低位食管癌和胃癌的I／Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,，應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合表柔比星,、順鉑、卡培他濱,，結(jié)果患者的反應(yīng)率達(dá)53%,，療效高于單純化療組。
赫賽汀是一個(gè)以HER-2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體,，一系列研究表明，赫賽汀能下調(diào)HER一2水平,，促進(jìn)細(xì)胞凋亡,，同時(shí)還能增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性。赫賽汀單藥或與化療聯(lián)合治療HER一2陽(yáng)性乳腺癌療效確切,，目前發(fā)現(xiàn)對(duì)于食管癌也具有較好療效,。Safran等進(jìn)行了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，研究組選擇HER一2過(guò)表達(dá),、無(wú)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的l9名食管腺癌患者作為研究對(duì)象,，在紫杉醇+順鉑方案中加入赫賽汀并聯(lián)合放療，每周一次順鉑25mg/m2,、紫杉醇50mg/m2,，同期放療總劑量50.4Gy，共治療6周,；免疫組化HER一2陽(yáng)性的患者每周分別應(yīng)用赫賽汀1mg•kg-1,、1.5mg•kg-1或者2mg•kg-1治療5周。結(jié)果：中位生存期為24個(gè)月,，2年生存率為50%,。研究發(fā)現(xiàn)加用赫賽汀未見(jiàn)治療毒性增加，而療效卻明顯提高,。另外,，赫賽汀與化療藥聯(lián)用僅適用于HER-2陽(yáng)性食管癌，這為臨床選擇合適的治療方案提供了一定依據(jù),。
抗血管生成治療可能成為另一個(gè)潛在的食管癌治療思路,。資料表明，30%～60%食管癌高度表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF),，且與總體生存預(yù)后不良有關(guān),，而正常食管組織中幾乎無(wú)表達(dá)。貝伐單抗(bevacizumab)是一種重組人源化,、人鼠嵌合抗VEGF單克隆抗體,，能與VEGF受體1和受體2特異性結(jié)合，阻礙VEGF生物活性形式的產(chǎn)生,，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成,，延緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。其主要副反應(yīng)是高血壓,、血栓形成,、蛋白尿及胃腸道損害。在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí),，貝伐單抗可使血管通透性增加,，促進(jìn)藥物向腫瘤內(nèi)滲透，達(dá)到增敏的效果,。針對(duì)食管癌的治療,，貝伐單抗目前還處于研究初期，大部分研究?jī)H限于腺癌患者,。在一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床研究中,，Shah研究組選擇20位失去手術(shù)指征的晚期食管癌患者，聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗,、伊立替康,、順鉑注射液治療，結(jié)果有效控制率達(dá)到87%(PR／SD),，明顯緩解率50%,，顯示出令人鼓舞的結(jié)果。其中有20%的患者出現(xiàn)了靜脈血栓,，1位患者出現(xiàn)了胃穿孔,，沒(méi)有患者發(fā)生明顯出血。
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