| 前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,，在腫瘤中的發(fā)病率高居首位，死亡率居第二位。以往,，PCa在我國(guó)一直被認(rèn)為是小病種而未受到足夠重視。近年來,，由于我國(guó)社會(huì)的發(fā)展,，人口的老齡化、城市化,，膳食結(jié)構(gòu)的西方化與PCa檢測(cè)技術(shù)和診斷水平的提高,， PCa發(fā)病率從50年代的0.2例/10萬(wàn)人增至2000年的7.7例/10萬(wàn)人。上海地區(qū)PCa的標(biāo)化發(fā)病率從1973-1975年的1.8例/10萬(wàn)人上升至 1997-1999年的5.5例/10萬(wàn)人,，增加了205.6%,，已躍居男性泌尿生殖系腫瘤首位，死亡率接近肺癌,。目前,，我國(guó)年逾65歲的人群超過6.7 億，且以平均1100萬(wàn)人/年的速度遞增,，預(yù)期在未來十年,，我國(guó)PCa將進(jìn)入高發(fā)時(shí)期，這對(duì)人類健康造成的危害不言而喻,�,！�
氬氦靶向冷凍消融（TCAP）是近十余年來開發(fā)的微創(chuàng)治療技術(shù)，因其治療前列腺癌具有創(chuàng)傷小,、效果佳,、并發(fā)癥少、患者康復(fù)快和便于重復(fù)治療等特點(diǎn),，在發(fā)達(dá)國(guó)家得到廣泛應(yīng)用,，現(xiàn)已經(jīng)成為PCa首選治療方法之一。TCAP在我國(guó)起步較晚,，但也逐漸受到關(guān)注,。積極探索并開展TCAP治療,，對(duì)于改善我國(guó)PCa的治療現(xiàn)狀、提高總體治療水平具有重要意義,�,！�
歷史回顧與基本技術(shù)原理
上世紀(jì)90年代初，我國(guó)的周信達(dá)教授等經(jīng)外科手術(shù)途徑,，采用液氮冷凍技術(shù)治療肝癌,，但由于受到當(dāng)時(shí)生物溫度傳感技術(shù)、監(jiān)測(cè)技術(shù)和影像引導(dǎo)技術(shù)等條件制約,，冷凍治療的發(fā)展幾乎處于停滯狀態(tài),。
1993年,，氬氦冷凍治療系統(tǒng)的問世使腫瘤微創(chuàng)治療成為可能,。該技術(shù)于1998年獲批準(zhǔn)，主要用于前列腺癌治療,。1999年,，我國(guó)開始引進(jìn)該項(xiàng)技術(shù)和設(shè)備。2003年,，天津腫瘤醫(yī)院介入治療科開始將其應(yīng)用于前列腺癌的臨床治療中,。
氬氦冷凍治療系統(tǒng)主要由控制臺(tái),、冷凍器和測(cè)溫探針構(gòu)成,，一般配有4~8個(gè)冷熱絕緣超導(dǎo)冷凍器，用于前列腺癌治療的冷凍器直徑主要為1.7~2 mm,�,！�
根據(jù)焦耳-托馬森（Joule-Thomason）氣體節(jié)流效應(yīng)，高壓常溫氬氣在被釋放至冷凍器遠(yuǎn)端后急劇膨脹,，在1~2分鐘內(nèi)快速制冷至－140 ℃左右,。在控制輸出功率的條件下，直徑為2 mm的冷凍器可在腫瘤組織內(nèi)部形成直徑約2~4 cm的類“梨”形冰球,，使腫瘤細(xì)胞受到物理性損傷而發(fā)生凝固性壞死（圖1）,。
在經(jīng)直腸超聲的引導(dǎo)、監(jiān)測(cè)下,，將冷凍探頭經(jīng)皮會(huì)陰部定位穿刺至靶腫瘤區(qū)域,，以循環(huán)溫?zé)嵘睇}水保護(hù)尿道，啟動(dòng)氬氣,，將輸出功率在100%~10%之間進(jìn)行調(diào)整,，以控制冷凍范圍。12~15分鐘后,，氦氣升溫,，完成一個(gè)治療循環(huán),。治療共2個(gè)循環(huán)�,！�
療效評(píng)價(jià)
AUA實(shí)踐聲明
2008年12月,，AUA發(fā)布了《前列腺癌冷凍治療最佳實(shí)踐聲明》（以下簡(jiǎn)稱《聲明》）�,！�
基于Ⅱ2,、Ⅱ3和Ⅲ級(jí)證據(jù)，《聲明》評(píng)價(jià)了將TCAP用于早期PCa患者首選治療或挽救性治療的療效,、安全性和適應(yīng)證,，對(duì)TCAP的治療效果給予了肯定。同時(shí),，《聲明》還制定了治療相關(guān)臨床實(shí)踐指南,，具有重要的指導(dǎo)和借鑒意義�,！�
2005年，龍（Long）等回顧性分析了冷凍治療與傳統(tǒng)方法治療前列腺癌的效果,，傳統(tǒng)治療方法包括外科手術(shù),、近距離放療、三維適形放療和外照射治療,，結(jié)果見表1,。在安全性方面，與傳統(tǒng)治療方法相比,，冷凍消融治療是比較安全的,，患者發(fā)生直腸損傷、尿失禁和勃起功能障礙的概率較低,。
中期隨訪結(jié)果
2008年,，國(guó)際冷凍治療在線數(shù)據(jù)庫(kù)（COLD）公布了一組目前國(guó)際上最大規(guī)模的前列腺癌冷凍治療研究5年隨訪結(jié)果�,！�
TCAP初始治療 該研究對(duì)2558例初始接受全前列腺TCAP治療的患者進(jìn)行了分析,。患者的中位年齡為70歲,，中位隨訪時(shí)間為1.5年,，隨訪時(shí)間超過5年的患者為419例。低危組,、中危組和高危組患者的5年無生化進(jìn)展生存率見表2,。
挽救性TCAP 該研究納入413例在初始放療后局部復(fù)發(fā)、再接受冷凍治療的患者,，年齡為（70.2±6.8）歲,，平均臨床分期為T2a期,，前列腺特異性抗原（PSA）為（8.5±12.8）μg/ml，平均隨訪時(shí)間為（24.9±28.3）個(gè)月,，平均格里森（Gleason）評(píng)分為7分,。結(jié)果顯示，患者在隨訪期間的活檢陽(yáng)性率為4.8%,，無生化進(jìn)展生存曲線見圖2,。0.8%的患者發(fā)生直腸瘺，第1年和第2年尿失禁發(fā)生率分別為6.3%和0,。在治療后第24個(gè)月,，37.8%的患者恢復(fù)性功能。
局灶性TCAP 該研究共納入341例年齡為（68.1±7.8）歲的患者,，PSA水平為（6.8±7.0） μg/ml,，平均臨床分期為T1c期，平均Gleason評(píng)分為6分,，平均隨訪時(shí)間為（16.3±12.5） 個(gè)月,。隨訪期間的活檢陽(yáng)性率為3.3%，低危組,、中危組和高危組患者的5年無生化進(jìn)展生存率見表3,。患者直腸瘺發(fā)生率為0.3%,，第1年和第2年尿失禁發(fā)生率分別為1.6%和 0,。在治療后第6個(gè)月，＞51%的患者性功能恢復(fù)正常,。在治療后第36個(gè)月,，性功能恢復(fù)正常的患者比例＞74%。
遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果
2008年,，學(xué)者科恩（Cohen）等報(bào)告了對(duì)370例TCAP治療的局限性PCa的回顧性分析結(jié)果,。結(jié)果顯示，患者10年活檢陰性率為 76.96%,；低危組,、中危組和高危組的10年無生化進(jìn)展生存率分別為80.56%、74.16%和45.54%,。2%的患者出現(xiàn)尿失禁,，尿道-直腸瘺發(fā)生率為0.5%。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示了TCAP所具有的臨床發(fā)展前景,�,！�
臨床RCT研究結(jié)果
加拿大學(xué)者唐納利（Donnelly）在其進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中納入244例T1~3N0M0期患者，PSA＜20 μg/ml，前列腺體積小于60 cm3,，低,、中、高�,；颊叻謩e占8.2%,、26.2%和65.6%�,；颊咴诮邮�3~6個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療后,，分別接受冷凍治療和外照射治療。2010年,，該研究中位隨訪 100個(gè)月的結(jié)果顯示,，冷凍組和放療組的36個(gè)月疾病進(jìn)展率分別為23.9%和23.7%，兩組患者在總生存率和疾病特異性生存率方面無顯著差異,，冷凍組在36個(gè)月中的活檢陽(yáng)性率顯著低于放療組（7.7%對(duì)28.9%）,。研究者認(rèn)為，雖然患者的36個(gè)月疾病進(jìn)展率差異很小,，但隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng),，冷凍治療有優(yōu)于放療的趨勢(shì)。
不良反應(yīng)與并發(fā)癥
氬氦靶向冷凍消融（TCAP）是一種微創(chuàng)治療技術(shù),，與外科手術(shù)治療和放療相比,，具有不良反應(yīng)輕、并發(fā)癥少和治療安全等特點(diǎn),，但其相關(guān)并發(fā)癥仍是一個(gè)不可忽視的問題�,！�
TCAP常見并發(fā)癥包括：尿失禁,、陽(yáng)萎、繼發(fā)性尿路梗阻,。此外,，亦會(huì)發(fā)生骨盆疼痛，會(huì)陰,、陰囊或陰莖腫脹,，血尿，尿路感染,，附睪炎和恥骨炎等,。
近年來,，隨著治療技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步,，TCAP治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低。2008年,，約內(nèi)撒（Jonesa） 等對(duì)國(guó)際冷凍治療在線數(shù)據(jù)庫(kù)（COLD）中接受TCAP治療的1198例患者進(jìn)行了分析,，發(fā)現(xiàn)尿失禁和尿道直腸瘺的發(fā)生率分別為4.8%和0.4%,。巴恩（Bahn） 等對(duì)590 例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，尿失禁,、尿路梗阻和尿道直腸瘺的發(fā)生率分別為4.3%,、5.5%和0.1%。加里（Gary）和波拉斯謝克（Polascik）則報(bào)告了更加理想的結(jié)果,，尿失禁發(fā)生率僅為1%或2%,。
在TCAP治療初期,，勃起功能障礙曾被認(rèn)為是最常見的并發(fā)癥,，與周圍血管和神經(jīng)束的損傷有關(guān)，通常在治療后一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),。隨著神經(jīng)功能的部分重建,，某些患者的勃起能力可在2~3年內(nèi)獲得一定程度的恢復(fù)。而現(xiàn)在,，勃起功能障礙發(fā)生率已大幅度降低,，最新研究表明，在TCAP治療前后輔以勃起功能恢復(fù)藥物,，可以有效地解決勃起功能障礙問題,。
冷凍免疫研究進(jìn)展
前列腺癌（PCa）的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是影響患者遠(yuǎn)期療效的重要因素,，也是相關(guān)研究領(lǐng)域目前亟待解決的重大課題之一,。
冷凍消融是在體內(nèi)原位破壞腫瘤,。壞死的腫瘤細(xì)胞釋放出一系列細(xì)胞因子,，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生冷凍免疫反應(yīng)，但相關(guān)機(jī)制不明,。將腫瘤局部冷凍消融與全身抗腫瘤免疫治療有機(jī)地聯(lián)合起來,，形成冷凍免疫治療新理念，為控制腫瘤復(fù)發(fā),、轉(zhuǎn)移和對(duì)患者進(jìn)行綜合治療提供了新的技術(shù)與策略,。
目前,，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,，腫瘤細(xì)胞在經(jīng)冷凍消融后壞死，釋放出腫瘤相關(guān)抗原,，由抗原呈遞細(xì)胞（APC）將其提呈給輔助性T細(xì)胞（Th）,，將其激活并產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，進(jìn)一步活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），從而對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮特異性殺傷作用,�,！�
近年來，關(guān)于黑色素瘤,、結(jié)腸癌和乳腺癌的研究顯示,，冷凍治療可以誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，但不足以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,�,！�
最近，天津腫瘤醫(yī)院司同國(guó)等經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),，冷凍治療可以提高PCa患者體內(nèi)的Th1/Th2[干擾素γ（INFγ）/白細(xì)胞介素4（IL-4）] 比值,，增加引流淋巴結(jié)CTL對(duì)PCa細(xì)胞的特異性殺傷活性，但該活性隨著觀察時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低,，且 冷凍治療不能誘導(dǎo)脾臟CTL對(duì)腫瘤的殺傷作用,。這提示，單純冷凍治療雖可誘導(dǎo)冷凍免疫反應(yīng),，但強(qiáng)度弱,、持續(xù)時(shí)間短。進(jìn)一步的研究顯示,，冷凍治療聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療不僅可以增加引流淋巴結(jié)CTL的殺傷活性,，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，同時(shí)亦可誘導(dǎo)脾臟CTL的腫瘤特異性殺傷活性,，但有關(guān)機(jī)制仍需深入研究,。
目前,，增強(qiáng)冷凍免疫反應(yīng)的方法包括：① 增加攝取腫瘤抗原的樹突細(xì)胞（DC）數(shù)量,，例如以冷凍治療聯(lián)合瘤內(nèi)注射DC；② 促進(jìn)攝取抗原的DC活化,，例如以冷凍治療聯(lián)合DC刺激劑；③ 減少免疫抑制,，例如以冷凍治療聯(lián)合抗細(xì)胞溶解性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）抗體,，以抵抗抑制性Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用。
典型病例
1. 男性,，69歲,，臨床診斷為T2cN0M0期PCa，格里森（Gleason）評(píng)分為6分,，在接受冷凍治療后隨訪45個(gè)月,，無生化復(fù)發(fā)（圖1）。
討論
冷凍消融技術(shù)為不適合外科手術(shù)或希望接受微創(chuàng)治療的PCa患者提供了新的選擇。
2. 男性,，81歲,，PCa，接受近距離放療[碘（125I）粒子置入]后6個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā),，臨床診斷為T3aN0M0期,，病理活檢顯示為低分化腺癌，接受挽救性冷凍治療后隨訪40個(gè)月,，無生化復(fù)發(fā)（圖2）,。
討論
PCa患者在接受外科手術(shù)、放療或TCAP等治療后,，局部復(fù)發(fā)難以避免,，但TCAP可重復(fù)進(jìn)行，是理想的補(bǔ)救性治療方法,。
3. 男性,，67歲，臨床診斷為T3aN0M0期PCa,，病理活檢顯示為腺癌,，Gleason評(píng)分為 8分�,；颊咭蚧加刑悄虿�,，不適于外科手術(shù)而接受前列腺冷凍治療，目前隨訪40個(gè)月,，無生化復(fù)發(fā)（圖3）,。
討論
約50%臨床T3aN0M0 期的PCa患者具有潛在治愈可能，冷凍治療可能是比較理想的選擇,。
4. 男性,，91歲，T4N1M1期PCa,，病理活檢顯示為腺癌,，Gleason評(píng)分為 7分，主因尿潴留入院,，經(jīng)局部姑息性冷凍治療后,，效果令人滿意（圖4）。
討論
T4期局部冷凍治療的目的是：以改善患者的生活質(zhì)量為主,，在一定程度上降低局部腫瘤負(fù)荷,，緩解或解除尿路梗阻，大限度地延緩或避免膀胱造瘺和尿道-直腸瘺事件發(fā)生,。
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