http://www.cmt.com.cn/yx_zx/zljb/lcsj/201008/t20100809_264663.html
郭志 王海濤 李勇 于海鵬 司同國 邢文閣
前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,，新發(fā)病例高居首位,，死亡原因占第二位。以往,，PCa在我國腫瘤譜中一直被認(rèn)為是小病種而未受到足夠重視,。隨著我國社會(huì)發(fā)展的進(jìn)步,，人口老齡化、城市化,，膳食結(jié)構(gòu)西方化與PCa檢測技術(shù)進(jìn)步,、診斷水平的提高,， PCa發(fā)病率已由50年代的0.2/10萬人增至2000年的7.7/10萬人。上海地區(qū)的標(biāo)化發(fā)病率從1973~1975年的1.8/10萬人上升至 1997～1999年的5.5/10萬人,，增加了205.6%,，年平均變化率為6.1%，已躍居男性泌尿生殖系腫瘤首位,，死亡率接近肺癌,。目前，我國年逾 65歲的人群已經(jīng)超過6.7億,，且以平均1100萬人/年的速度遞增,，預(yù)期在未來十年，我國Pca的發(fā)病率將進(jìn)入高發(fā)時(shí)期,，因此,，危害人類健康不言而喻。
氬氦靶向冷凍消融（targeted cryoablation of prostate cancer,，TCAP）治療前列腺癌是近十余年來新發(fā)展的微創(chuàng)治療技術(shù),，因其具有創(chuàng)傷小、效果佳,、并發(fā)癥少,、康復(fù)快、便于重復(fù)治療等特點(diǎn),，在發(fā)達(dá)國家得到廣泛臨床應(yīng)用,，現(xiàn)已經(jīng)成為首選治療方法之一。雖然我國TCAP起步較晚,，但開始受到關(guān)注,。因此，積極探索并開展TCAP治療,，對(duì)于改善我國 PCa的治療現(xiàn)狀,、提高總體治療水平具有重要臨床意義。
歷史回顧與基本技術(shù)原理
冷凍技術(shù)應(yīng)用于前列腺疾病的治療,，已經(jīng)有半個(gè)世紀(jì)的歷史,。1964年，Gonder等首先報(bào)道采用液氮冷凍治療技術(shù)毀損動(dòng)物模型的前列腺組織獲得成功,，1966年采用經(jīng)尿道途徑治療前列腺增生癥取得滿意療效,。由于壞死組織脫落后易引起急性或遲發(fā)性下尿路梗阻而陷于停滯。1968年Flocks首先采用經(jīng)會(huì)陰切開直視下冷凍治療前列腺癌,，Kunit等采用開放性冷凍術(shù)治療101例前列腺癌,， 5年生存率與瘤期的關(guān)系可與根治手術(shù)效果相近似。不久,，Bonney等229例前列腺治療結(jié)果表明,，腫瘤的局部控制情況及10年生存率與根治術(shù)和外照射放療相似,，遂引起有關(guān)治療領(lǐng)域關(guān)注。但由于冷媒技術(shù),、溫度控制、實(shí)時(shí)監(jiān)測等原因,，冷凍治療后壞死組織脫落,、尿瘺等并發(fā)癥問題，使該技術(shù)發(fā)展受到限制而再次中斷,。醫(yī)學(xué)科學(xué)與現(xiàn)代高科技發(fā)展進(jìn)步,、交叉、滲透融合,，復(fù)推動(dòng)了該技術(shù)高速發(fā)展,，1988年Onik采用經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)和監(jiān)測，經(jīng)皮穿刺冷凍前列腺癌治療,，為臨床提供了更為安全,、有效方法。繼而,，尿道升溫裝置及冷凍測溫探針保護(hù)技術(shù)則進(jìn)一步減少了冷凍后尿道壞死組織脫落及對(duì)鄰近組織的副損傷發(fā)生率,。1993 年，Endocare公司開發(fā)出氬氦冷凍治療系統(tǒng),，使溫度的精確控制成為現(xiàn)實(shí),，使腫瘤微創(chuàng)治療成為可能。該技術(shù)于1998年獲批準(zhǔn),，主要用于前列腺癌治療,，由此，進(jìn)入了全新發(fā)展階段,。1999年,，我國開始引進(jìn)該技術(shù)設(shè)備，2003年,，天津腫瘤醫(yī)院介入治療科開始應(yīng)用于前列腺癌臨床治療,。
氬氦冷凍治療系統(tǒng)主要由控制臺(tái)、冷凍器,、測溫探針構(gòu)成,，一般配有4~8個(gè)冷熱絕緣超導(dǎo)冷凍器，用于前列腺癌治療的冷凍器直徑主要為1.7~2 mm,。根據(jù)Joule-Thomason氣體節(jié)流效應(yīng),，高壓常溫氬氣在釋放至冷凍器遠(yuǎn)端后產(chǎn)生急劇膨脹，在1~2min內(nèi)快速制冷至－140℃左右,。在控制輸出功率的條件下,，直徑為2 mm的冷凍器可在腫瘤組織內(nèi),，最大可以形成直徑約24cm的類“梨”形冰球，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生物理性損傷而導(dǎo)致凝固性壞死,。
前列腺的TCAP是在經(jīng)直腸超聲引導(dǎo),，將冷凍探針經(jīng)皮會(huì)陰部定位穿刺至靶腫瘤區(qū)域，啟動(dòng)氬氣,，調(diào)整輸出功率在100%~10%之間,，以控制冷凍范圍。 12~15分鐘后氦氣升溫,，完成一個(gè)治療循環(huán),。共進(jìn)行2個(gè)循環(huán)。術(shù)中,，采用循環(huán)溫?zé)嵘睇}水方法保護(hù)尿道,，全部操作均在直腸超聲監(jiān)測下進(jìn)行。
冷凍器在體外工作狀態(tài),，形成類梨形冰球,。
在離體肝臟冷凍之后沿長軸切開剖面。
前列腺氬氦冷凍原理圖
AUA實(shí)踐聲明
2008年12月,，AUA發(fā)布了《前列腺癌冷凍治療最佳實(shí)踐聲明》（以下簡稱《聲明》）,。
《聲明》基于Ⅱ2、II3和Ⅲ級(jí)證據(jù),，對(duì)將TCAP作為早期PCa患者首選治療或挽救性治療的療效,、安全性和適應(yīng)證進(jìn)行了評(píng)價(jià)，對(duì)TCAP治療效果給予了肯定,。同時(shí),，《聲明》還制定了治療相關(guān)臨床實(shí)踐方法，具有重要的臨床指導(dǎo)和借鑒意義,。
療效評(píng)價(jià)
2005年,，Long等回顧性分析了冷凍治療與傳統(tǒng)治療方法（外科手術(shù)、近距離放療,、三維適形放療和外照射）治療前列腺癌的效果,，結(jié)果如表1。在安全性方面,，與傳統(tǒng)治療方法比較,，直腸損傷、尿失禁和勃起功能障礙發(fā)生率較低,，顯示冷凍消融方法是比較安全的,。近年來，隨技術(shù)發(fā)展日臻成熟,，有關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率亦在逐漸減少,。
5年無生化復(fù)發(fā)生存率（%）
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低危組
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中危組
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高危組
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根治性前列腺切除術(shù)
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76%~98%
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37%~77%
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11%~61%
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冷凍消融術(shù)
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60%~92%
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61%~89%
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36%~89%
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近距離放療
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78%~89%
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66%~82%
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0~65%
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三維適形放療
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76%~87%
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51%~85%
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21%~43%
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外照射
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81%~86%
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26%~60%
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19%~25%
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中期隨訪結(jié)果
2008年,，國際冷凍治療在線數(shù)據(jù)庫（COLD）公布了一組目前國際上最大規(guī)模的前列腺癌冷凍治療研究5年隨訪結(jié)果。
初始TCAP治療
該研究對(duì)2558例接受全前列腺TCAP治療的患者進(jìn)行了分析,，患者中位年齡為70歲,，中位隨訪時(shí)間為1.5年，隨訪時(shí)間超過5年的患者419例,。低危組,、中危組和高危組患者5年無生化進(jìn)展生存率見表2。
初始TCAP治療5年無生化進(jìn)展生存率
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標(biāo)準(zhǔn)
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ASTRO標(biāo)準(zhǔn)
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ASTROII標(biāo)準(zhǔn)
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全部
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1245/1487(83.3%)
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1991/2408(82.7%)
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低危組
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239/268(89.2%)
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226/268(84.3%)
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中危組
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569/680(83.7%)
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537/680(79.0%)
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高危組
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227/283(80.2%)
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197/283(69.6%)
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挽救性
TCAP該研究納入413例在初始放療后局部復(fù)發(fā),、再接受冷凍治療的患者，年齡為70.2±6.8歲,，平均臨床分期為T2a期,，前列腺特異性抗原（PSA）水平為8.5±12.8 ug/mL，平均隨訪時(shí)間為24.9±28.3個(gè)月,，平均Gleason評(píng)分為7分,。結(jié)果顯示，隨訪期間的活檢陽性率為4.8%,，無生化進(jìn)展生存曲線見下表,。有關(guān)并發(fā)癥，發(fā)生直腸瘺0.8%,，1年尿失禁發(fā)生率為6.3%,，2年尿失禁發(fā)生率為0。在治療后24個(gè)月,，37.8%的患者恢復(fù)性功能,。由此，與傳統(tǒng)方法比較冷凍消融具有明顯補(bǔ)救性治療優(yōu)勢,。
局灶性TCAP
該研究共納入341例年齡為68.1±7.8歲的患者,，PSA 6.8±7.0 ug/mL，平均臨床分期為T1c期,，平均Gleason評(píng)分為6分,。平均隨訪時(shí)間為16.3±12.5月，隨訪期間活檢陽性率為3.3%,，低危組,、中危組和高危組患者5年無生化進(jìn)展生存率見下表�,；颊咧蹦c瘺發(fā)生率為0.3%,，1年尿失禁發(fā)生率為1.6%，2年尿失禁發(fā)生率為0,，治療后6個(gè)月,，＞51%的患者性功能恢復(fù)正常,，治療后36個(gè)月，性功能恢復(fù)正常的患者比例＞74%,。
局灶性TCAP治療5年無生化進(jìn)展生存率
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標(biāo)準(zhǔn)
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ASTRO標(biāo)準(zhǔn)
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ASTROII標(biāo)準(zhǔn)
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全部
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120/145(82.8%)
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280/341(82.1%)
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低危組
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48/63(76.2%)
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43/63(68.25%)
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中危組
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41/47(87.2%)
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32/47(68.1%)
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高危組
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6/8(75.0%)
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5/6(62.5%)
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遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果
2008年,，學(xué)者科恩（Cohen）等采用TCAP治療370例局限性前列腺癌患者，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析,，發(fā)生10年活檢陰性率為 76.96％,；低危組、中危組和高危組的10年無生化進(jìn)展生存率分別為80.56%,、74.16%和45.54% ,；2%的患者出現(xiàn)尿失禁，0.5%發(fā)生尿道-直腸瘺,。TCAP長期隨訪結(jié)果顯示可與外科手術(shù)相媲美,，并具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果
2010年,，加拿大學(xué)者（Donnelly）納入244例T1-3N0M0期患者244例,，PSA ＜20 ug/mL，前列腺體積小于60 cm3,，其中,，低、中,、高�,；颊叻謩e占8.2%、26.2%和65.6%,，,。患者在接受采用3~6個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療后,，分別接受冷凍治療和外照射治療,。中位隨訪 100個(gè)月后結(jié)果顯示，冷凍組和放療組的36個(gè)月疾病進(jìn)展率分別為23.9%和23.7%,，兩組患者的總生存（OS）率和疾病特異生存率無顯著差異,，冷凍組患者在36個(gè)月中活檢陽性率顯著低于放療組（7.7％對(duì)28.9％），顯示冷凍組腫瘤局部控制率優(yōu)于放療組,。因此,，研究者認(rèn)為，雖然在36個(gè)月時(shí),，患者的疾病進(jìn)展率差異很小,，但隨著隨訪時(shí)間延長，冷凍治療優(yōu)于放療。
副反應(yīng)與并發(fā)癥
TCAP是一種微創(chuàng)治療技術(shù),，與外科,、放療相比，具有副反應(yīng)輕,、并發(fā)癥少和治療安全等特點(diǎn),，但有關(guān)并發(fā)癥仍是一個(gè)不可忽視的問題。
TCAP常見并發(fā)癥包括：尿失禁,、陽萎,、繼發(fā)性尿路梗阻。此外,，亦會(huì)發(fā)生骨盆疼痛,，會(huì)陰、陰囊或陰莖腫脹,，血尿,，尿路感染，副睪炎和恥骨炎等,。
隨著治療技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，近年來,，TCAP治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低,。2008年，（Jonesa） 等對(duì)COLD數(shù)據(jù)庫中的1198例患者進(jìn)行了分析,，發(fā)現(xiàn)尿失禁和尿道直腸瘺的發(fā)生率分別為4.8%和0.4%,。（Bahn） 等對(duì)590例患者的分析數(shù)據(jù)顯示，尿失禁,、尿路梗阻和尿道直腸瘺的發(fā)生率分別為4.3%,、5.5%和0.1%的。（Gary）和（Polascik）則報(bào)告了更加理想的結(jié)果,，尿失禁發(fā)生率僅為1%或2%,。
在TCAP治療初期，勃起功能障礙曾被認(rèn)為是最常見的并發(fā)癥,，與損傷周圍血管,、神經(jīng)束有關(guān)，通常在治療后一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),。隨著神經(jīng)功能的部分重建,，部分患者的勃起能力可在2~3年內(nèi)獲得一定程度的恢復(fù)。而現(xiàn)在,，勃起功能障礙發(fā)生率已大幅度下降,。最新研究表明，在TCAP治療前后輔以勃起功能恢復(fù)藥物,，可以有效解決勃起功能障礙的問題,。
冷凍免疫研究進(jìn)展
前列腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是影響患者遠(yuǎn)期療效的重要因素,，也是有關(guān)研究領(lǐng)域目前亟待解決的重大課題之一。冷凍消融是在體內(nèi)原位破壞腫瘤,，壞死的腫瘤細(xì)胞釋放一系列細(xì)胞因子,，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生冷凍免疫反應(yīng)，而相關(guān)機(jī)制尚未明了,。因此,，將腫瘤局部冷凍消融與全身抗腫瘤免疫治療有機(jī)聯(lián)合起來，形成冷凍免疫治療新理念,，為控制腫瘤復(fù)發(fā),、轉(zhuǎn)移和進(jìn)行綜合治療提供新的技術(shù)與策略。
目前,，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,，腫瘤細(xì)胞在經(jīng)冷凍消融治療壞死后，釋放出腫瘤相關(guān)抗原,，由抗原提呈細(xì)胞（APC）提呈給輔助性T細(xì)胞（Th）,，將其激活并產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，進(jìn)一步活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）,，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮特異性殺傷作用,。
近年來，關(guān)于黑色素瘤,、結(jié)腸癌和乳腺癌的研究結(jié)果顯示,，冷凍可以誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，但不足以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,。最近,，天津腫瘤醫(yī)院司同國等經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，冷凍治療可以：①提高前列腺癌患者體內(nèi)的Th1/Th2[干擾素γ（INF）/白細(xì)胞間介素4（IL-4）]比值,，提高引流淋巴結(jié)CTL對(duì)前列腺癌細(xì)胞的特異性殺傷活性,，但該活性隨著觀察時(shí)間延長而逐漸降低；②不能誘導(dǎo)脾臟CTL對(duì)腫瘤的殺傷作用,，提示單純冷凍治療可誘導(dǎo)冷凍免疫反應(yīng),，但強(qiáng)度弱、持續(xù)時(shí)間短,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，冷凍治療聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療不僅可以提高引流淋巴結(jié)CTL的殺傷活性，延長其作用時(shí)間,，同時(shí)亦可誘導(dǎo)脾臟CTL的腫瘤特異性殺傷活性,，有關(guān)機(jī)制仍需深入研究。
目前，增強(qiáng)冷凍免疫反應(yīng)的方法包括：①增加攝取腫瘤抗原的樹突細(xì)胞（DC）數(shù)量,，如以冷凍治療聯(lián)合瘤內(nèi)注射DC,；②促進(jìn)攝取抗原的DC活化，如以冷凍治療聯(lián)合DC刺激劑,；③減少免疫抑制,，如以冷凍治療聯(lián)合抗細(xì)胞溶解性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）抗體，抵抗抑制性Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,。
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