| 郭志 王海濤 邢文閣 劉方 李勇 于海鵬
【摘要】 目的 分析探討采用單一冷凍消融（TCAP）治療T3N0M0期前列腺癌的有效性、安全性和臨床應(yīng)用價(jià)值,。方法 采用直腸超聲引導(dǎo)下TCAP技術(shù)方法，觀察分析治療前后PSA,、前列腺體積、MRI,、MRS及病理變化,，1年、2年,、3年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率（bRFS）,、臨床進(jìn)展變化、生命質(zhì)量評(píng)價(jià),。結(jié)果 技術(shù)成功率100%，隨訪10個(gè)月～45個(gè)月,，與治療前比較,，血清 PSA 明顯下降（P＜0.01）；前列腺體積明顯縮�,。≒＜0.01）,；1年、2年,、3年bRFS分別為92.5%（37/40）,、87.1%（27/31）、73.3%（11/15）,。生活質(zhì)量調(diào)查,，性生活質(zhì)量治療后6個(gè)月呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)顯著性（p=0.06）,，12個(gè)月恢復(fù)至治療前水平,；排尿癥狀明顯改善（p＜0.01）。本組治療后3年內(nèi)出現(xiàn)臨床進(jìn)展24.4％（11/45）,，其中,，局部復(fù)發(fā)者占54.5%（6/11），盆腔淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者占45.5%（5 /11）,。局部復(fù)發(fā)者復(fù)用TCAP,，隨訪5～15個(gè)月效果滿意,；盆腔淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者采用藥物內(nèi)分泌治療，隨訪6～13個(gè)月均為生化無(wú)進(jìn)展生存,。本組治療副反應(yīng)輕微,、并發(fā)癥少，未見(jiàn)尿道直腸瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,，治療安全,。結(jié)論 采用單一TCAP治療T3N0M0期前列腺癌三年隨訪效果滿意，其臨床應(yīng)用價(jià)值值得進(jìn)一步探索,。
【關(guān)鍵詞】 前列腺癌,； 冷凍消融； 超聲引導(dǎo)
基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（30973438）,、天津市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（09JCYBJC10400）
作者單位：300060天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入治療科,、天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
通信作者：郭志，Email: cjr.guozhi@vip.163.com
A primary clinical study of targeted cryoablation of the prostate
in the treatment for T3N0M0 prostate cancer
Guo zhi,，Wang Hai-tao, Xing Wen-ge, Liu fang, Li Yong, Yu Hai-peng
Department of interventional therapy;Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Tianjin 300060;China;
【Abstract】Objective To evaluate the effectiveness,safety and clinical application value of rectal ultrasound-guided targeted cryoablation of the prostate (TCAP) in treatment of T3N0M0 prostate cancer. Methods Transrectal ultrasound (TRUS) guided TCAPs were performed, the PSA, TRUS-measured prostate volumes, endorectal magnetic resonance imaging(MRI) and spectroscopic imaging (MRSI) at before,12,24,36 months after TCAP were recorded and evaluated. The biochemical relapse free survival (bRFS) and clinical progression (local recurrence and distant metastasis) at 1 year,2 years and 3 years after cryoablation were also recorded. The quality of life after TCAP was also observed using the EORTC questionnaires QLQ-PR25. Results The technique success rate were 100%. The follow up period ranged from 10 to 45 months. The PSA was decreased dramatically（p<0.01）, TRUS-measured prostate volumes significantly decreased（p<0.01）compared with before cryoablation. The bRFS at 1 year,2 years and 3 years after TCAP was 92.5%（37/40）,、87.1%（27/31）and 73.3%（11/15）,respectively. The result of quality of life showed that
the sexuality scores were decreased at 6 months after TCAP, but no statistical significance(p=0.06) and recovered to baseline level at 12 months. Urinary symptoms was improved significantly(p＜0.01).The clinical progression rate in this study at 3 years was 24.4%(11/45), specifically, local recurrenc rate was 54.5%(6/11), distant metastasis rate was 45.5%（5/11）.Repeated cryoablation were performed for the patients with local recurrence and getting satisfactory results during the 10-15 months follow up. Endocrine treatment was adopted for the patients with distant metastasis and appear to have biochemical progression free survival during the 6-13 months follow up. The therapy is safe. Most of the side-effects were mild and there were no cases of severe complications such as urethral fistulas, etc. Conclusions Treating T3N0M0 prostate cancer using TCAP as a monotherapy can get satisfactory result in the three years’ follow up and its clinical application value deserves further study..
【Key words】Prostate cancer; Targeted cryoablation of the Prostate; Ultrasound-guide
近年研究結(jié)果顯示，T3N0M0期前列腺癌（Prostate cancer,PCa）具有潛在治愈性［1］而開(kāi)始受到關(guān)注,，但治療后易復(fù)發(fā),、進(jìn)展［1-3］是困擾當(dāng)今有關(guān)治療領(lǐng)域難題。對(duì)此,，在外科手術(shù),、外放療、氬氦冷凍消融和/或藥物內(nèi)分泌治療方法選擇上,，眾說(shuō)不一,，但由于缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，尚未形成臨床共識(shí)和統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)而頗具爭(zhēng)議［3］,。氬氦冷凍消融治療（Targeted Cryoablation of the Prostate,，TCAP）PCa，是近十年來(lái)發(fā)展起來(lái)的微創(chuàng)技術(shù),，現(xiàn)已成為國(guó)外早期（T1c-T2）Pca首選治療方法之一［4-5］,，但有關(guān)T3N0M0期研究不多，且國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)有中遠(yuǎn)期療效報(bào)道,。我國(guó)TCAP技術(shù)起步較晚,；前列腺癌（Prostate cancer,PCa）獲得診斷時(shí)約80％為T(mén)3、T4期,，這與國(guó)外80％為T(mén)1,、T2期正相反。因此,，積極探索T3N0M0期PCa的TCAP治療,，在我國(guó)具有重要現(xiàn)實(shí)意義,，現(xiàn)將我院2004年10月至2008年12月，采用單一TCAP方法治療45例初步研究結(jié)果報(bào)道如下,。
材料與方法
1.一般資料：本組45例男性患者,，年齡55歲～84歲，中位年齡74歲,。根據(jù)UICC臨床分期標(biāo)準(zhǔn),，T3aN0M0 17例（37.8%），T3bN0M0 28例（62.2%）,。實(shí)驗(yàn)室血清PSA 20 ng/ml～80 ng/ml,，平均26.8±6.5ng/ml；前列腺體積,平均69.4±5.2 cm3,。本組均經(jīng)直腸前列腺指檢,、血清PSA、骨掃描,、核磁平掃+波譜（MRI＋MRS）,、經(jīng)直腸前列腺超聲檢查，采用標(biāo)準(zhǔn)6分位點(diǎn)穿刺活檢獲得診斷,，其中,，Gleason評(píng)分7～10分。本組均因高齡或伴隨多種內(nèi)科疾病無(wú)法耐受或拒絕外科手術(shù)者,。
2.治療方法：采用Endocare公司氬氦冷凍治療技術(shù)設(shè)備,。低位硬膜外麻醉或全麻方法起效后，取截石位,，常規(guī)消毒鋪無(wú)菌巾，留置三腔氣囊導(dǎo)尿管,， 38℃～39℃生理鹽水常壓下循環(huán)灌注保護(hù)尿道,。采用BK 1101型超聲雙平面直腸探頭，軸位,、矢狀位導(dǎo)引下定位穿刺,，根據(jù)腫瘤大小，選擇2～6個(gè)直徑為2mm冷凍器,。冷凍消融治療始于腹側(cè),，依次向背側(cè)順序進(jìn)行。根據(jù)冰球擴(kuò)展速度及范圍,，調(diào)整輸出功率,，控制溫度在-45℃～-80℃，持續(xù)18 min～20min后氦氣復(fù)溫,，完成第一次循環(huán)治療,。復(fù)用上述方法進(jìn)行第二次治療,。全部操作均在超聲、心電,、呼吸,、脈搏、血氧飽和度監(jiān)測(cè)下進(jìn)行,。術(shù)后局部壓迫穿刺點(diǎn)5 min～6min,；維持尿道循環(huán)灌注不少于30min；持續(xù)膀胱沖洗至少24h,；留置尿管14d,；常規(guī)抗感染治療3d～7d。
3 .局部復(fù)發(fā)的冷凍治療：經(jīng)PSA,、MRS檢查并穿刺活檢證實(shí),，而ECT、盆腔MR,、胸部CT未見(jiàn)轉(zhuǎn)移者,，給予重復(fù)冷凍治療，方法同上,。
4.藥物內(nèi)分泌治療：對(duì)于非局部復(fù)發(fā)者,，僅PSA生化復(fù)發(fā)，而MRS,、超聲檢查排除局部復(fù)發(fā),，ECT、盆腔MR,、胸部CT未見(jiàn)確切轉(zhuǎn)移即臨床進(jìn)展者,，給予藥物內(nèi)分泌治療。常規(guī)口服氟他氨片250 mg, 3次/日或康士德片50 mg, 1次/日,；皮下注射諾雷德3.6 mg,1次/月或抑那通3.75 mg, 1次/月,。
5.隨訪與療效評(píng)價(jià)：隨訪時(shí)間自治療之日起，分別于TCAP后每3個(gè)月進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室（PSA）檢查,，計(jì)算無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率（Biochemical relapse free survival,bRFS）,。分別于TCAP后12、24,、36個(gè)月復(fù)查MRI＋MRS,、直腸超聲檢查。生化復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn),，PSA達(dá)到最低值后連續(xù)3次上升,；生化復(fù)發(fā)時(shí)間，從治療當(dāng)日起至第一次PSA上升時(shí)；臨床進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn),，影像學(xué)并經(jīng)病理證實(shí)局部復(fù)發(fā)/或區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,。生命質(zhì)量評(píng)價(jià)采用QLQ- PR25問(wèn)卷調(diào)查評(píng)分方法。
6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包數(shù)據(jù)處理,；TCAP前后比較,，采用樣本均數(shù) t 檢驗(yàn)； bRFS采用Kaplan-Merie方法,；T3a期與T3b期無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率比較,，采用Log-rank檢驗(yàn)方法。
結(jié)果
1.本組45例TCAP初治,、復(fù)治者均獲得成功,，技術(shù)成功率100％。隨訪時(shí)間為10～45個(gè)月,，平均隨訪時(shí)間25.26個(gè)月,，隨訪率100%。
2.影像學(xué)變化：如圖1所示,，與TCAP前比較,，TCAP后MRI顯示前列腺體積均不同程度縮小或恢復(fù)正常；MRS顯示腫瘤代謝物質(zhì)均有所減少,；超聲隨訪結(jié)果與MRI,、MRS相一致；病理結(jié)果顯示為凝固性壞死改變（見(jiàn)附圖2）,。
3.PSA變化：如表1所示,，TCAP后12個(gè)月、24個(gè)月,、36個(gè)月血清PSA值分別為0.9±1.1 ng/ml,、1.0±1.4 ng/ml、1.1±1.6 ng/ml,，與TCAP比較,，差異具有非常顯著性(P<0.O1)。
4.前列腺體積變化：如表1所示,，TCAP后12個(gè)月,、24個(gè)月,、36個(gè)月直腸超聲結(jié)果分別為58.8±5.9ml,、31.2±4.1ml、30.3±4.8ml,，與TCAP前比較,，前列腺體積均有明顯縮小，差異具有非常顯著性(P <0.O1)。
5.無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率：如圖3,、4所示,，TCAP后1年、2年,、3年bRFS分別為92.5%（37/40）,、87.1%（27/31）、73.3% （11/15）,。本組15例患者3年隨訪結(jié)果表明,，無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率為73.3%(11/15), 其中T3a、T3b患者無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率分別為85.7%（6/7）,、62.5%（5/8）,。T3a期bRFS明顯高于T3b期，兩者差異具有非常顯著性（P＜0.01）,。
6.臨床進(jìn)展：本組單一TCAP后8個(gè)月～40個(gè)月,、中位時(shí)間18個(gè)月，出現(xiàn)臨床進(jìn)展者24.4％（11/45）,。其中,，局部復(fù)發(fā)者占54.5%（6 /11）；盆腔淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者占45.5%（5/11）,。對(duì)于局部復(fù)發(fā)者,，給予重復(fù)TCAP（見(jiàn)附圖5）后5個(gè)月～15個(gè)月隨訪，PSA顯示均未見(jiàn)無(wú)生化復(fù)發(fā),；余采用藥物內(nèi)分泌治療方法,， 6個(gè)月～13個(gè)月隨訪,PSA均顯示為生化無(wú)進(jìn)展生存。
7.生活質(zhì)量變化：如表2所示,，QLQ-PR25各子量表顯示,，性生活質(zhì)量子量表在治療后6個(gè)月呈下降趨勢(shì)（p=0.06），而在之后12個(gè)月的隨診復(fù)查中顯示上升至治療前水平,；排尿癥狀子量表治療后顯著下降（p＜0.01）,；興趣及性愉悅子量表治療前后無(wú)顯著差異（p＞0.05）。
8.副反應(yīng)與并發(fā)癥：輕度肉眼血尿 18 例（40.0%,，18/45）,均在在 1周內(nèi)消失,；撤出導(dǎo)尿管后尿潴留5例（11.1%，5/45）,，其中,，4例再行導(dǎo)尿并口服α受體阻滯劑哈樂(lè)等，一周后緩解,；會(huì)陰部不適,、疼痛2 例（4.4%，2/45），均于3個(gè)月～6個(gè)月逐漸消失,；睪丸水腫4例（8.9％,，4/45），經(jīng)對(duì)癥處理1周后恢復(fù)正常,；穿刺部位皮下瘀血3例（6.7％,，3/45），未作處置均自行緩解,。尿道狹窄1例（2.2%,，1/45），采用TURP治療后緩解,；尿失禁1 例（2.2%,，1/45）；本組無(wú)尿道直腸瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,。
討論
1.療效評(píng)價(jià)： 本組采用TCAP后1年,、2年、3年隨訪結(jié)果表明,，無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率分別為92.5%（37/40）,、87.1%（27/31）、73.3%（11/15）,，與外科手術(shù)3年隨訪結(jié)果[6]相近似,，而優(yōu)于單純放療效果[7]。說(shuō)明采用單一TCAP效果滿意,，不僅T1c~T2期,在T3N0M0 也同樣與外科手術(shù)效果相媲美,，并顯示T3N0M0存在治愈可能，有待于深入研究,。分析其主要原因,，這是由于低溫冷凍后腫瘤細(xì)胞、微血管破壞,、損傷,，引起一系列生化改變、凋亡,，最終導(dǎo)致凝固性壞死（見(jiàn)附圖1）,，使前列腺增大的體積及PSA逐漸恢復(fù)至正常結(jié)果（見(jiàn)附圖）。最近,，有研究報(bào)道[8],，冷凍治療有助于提高細(xì)胞免疫功能，但作用時(shí)間有限,，而聯(lián)合免疫治療是否有助于提高療效,，是值得深入探索的課題。本組采用TCAP治療后24小時(shí)即可正�,；顒�(dòng),，具有創(chuàng)傷小，康復(fù)快,，圍手術(shù)期短,，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較小。由此,，對(duì)于我國(guó)高齡患者,，采用TCAP易于為患者接受，并在生命延長(zhǎng)和生命質(zhì)量保護(hù)得到具體受益,，是值得推薦,、進(jìn)一步探索的治療方法。
2.有關(guān)局部復(fù)發(fā)問(wèn)題： 目前,，有關(guān)T3N0M0期PCa手術(shù),、放療后局部復(fù)發(fā)問(wèn)題難以避免，但補(bǔ)救性治療方法有限,，是影響總體療效重要因素,。本組TCAP后40個(gè)月內(nèi)6例局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率13.3%（6/45）,，與外科手術(shù)結(jié)果相近似,，但明顯低于放療[10-11]。對(duì)此,，本組成功復(fù)用TCAP治療并顯示近期療效滿意,，與外科、放療比較,，說(shuō)明TCAP具有可重復(fù)治療的優(yōu)勢(shì),，是理想補(bǔ)救性治療方法，但遠(yuǎn)期效果有待于研究,。
前列腺尖部,、周圍組織血管神經(jīng)束、精囊是局部復(fù)發(fā)常見(jiàn)部位[9],，本組T3b期復(fù)發(fā)率明顯高于T3a期（p＜0.01）,，但顯示復(fù)發(fā)主要部位是精囊，這與外科手術(shù),、放療后易復(fù)發(fā)部位有所不同,，進(jìn)一步說(shuō)明T3期PCa精囊具有較高侵襲性。對(duì)此,，在初始治療時(shí)即使未顯示精囊異常者也予以擴(kuò)大處理范圍,，是否有助于防止或避免局部復(fù)發(fā),，有待于研究。我們認(rèn)為,，根據(jù)前列腺尖部,、周圍組織侵犯范圍、位置,，放置測(cè)溫探針,，監(jiān)測(cè)并控制溫度不低于-40℃，是安全,、成功治療關(guān)鍵也是減少或避免復(fù)發(fā)的主要因素之一,。
3.有關(guān)藥物內(nèi)分泌輔助治療：藥物內(nèi)分泌治療（endocrine treatment,ET）是Pca重要綜合治療方法之一，有學(xué)者主張首選,，但治療后平均10～20個(gè)月,，幾近全部轉(zhuǎn)為激素非依賴型（androgen- independent prostate cancer,AIPC）。也有學(xué)者希望ET聯(lián)合外科手術(shù)獲益,，然而,，Debruyne報(bào)道155例[12]治療結(jié)果，并未降低術(shù)后切緣陽(yáng)性率而達(dá)到預(yù)期效果,。ET后淋巴細(xì)胞明顯浸潤(rùn),間質(zhì)成分增加,前列腺與周圍組織黏連和纖維化,是影響術(shù)后切緣陽(yáng)性率增高[13]主要因素,。因此，是否需要重新評(píng)價(jià)用藥時(shí)機(jī),，是目前值得探討的課題,。本研究結(jié)果表明，采用單一TCAP后10～45個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)臨床進(jìn)展者占24.4% （11/45）,其中,，需要ET者僅占11.1％（5/45）,，說(shuō)明單一TCAP對(duì)大多數(shù)患者可長(zhǎng)期、有效控制其臨床進(jìn)展,，而并未顯示初始治療時(shí)即聯(lián)合或首選ET的必要性,。據(jù)此，我們認(rèn)為,，確認(rèn)臨床進(jìn)展且非局部復(fù)發(fā)者再給予ET治療[3],，具有合理性、有效性與可行性,，最新研究結(jié)果[14]也支持本文觀點(diǎn),。由此，ET可以采用觀察等待方式,，以適當(dāng)保留綜合治療空間,，有利于延緩藥物轉(zhuǎn)為非依賴事件的發(fā)生，對(duì)于提高T3N0M0期PCa總體治療效果,，不失為一種值得探索的新策略,，但需要循證醫(yī)學(xué)依據(jù),，有待于研究。
4.副反應(yīng)與并發(fā)癥：冷凍治療臨床應(yīng)用初期的嚴(yán)重并發(fā)癥,，主要是尿失禁及尿潴留,、尿道直腸瘺且較為多見(jiàn)。近年來(lái),，隨著氬氦冷凍技術(shù)設(shè)備不斷發(fā)展和直腸超聲引導(dǎo)、尿道溫?zé)嵘睇}水循環(huán)裝置及測(cè)溫探針等保護(hù)性技術(shù)進(jìn)步,，使并發(fā)癥明顯減少,。2008年，COLD數(shù)據(jù)庫(kù)[15]總結(jié)1198例PCa冷凍消融治療,，尿失禁的發(fā)生率為4.8%,，尿道直腸瘺僅為0.4%。本組1例尿失禁,，1例尿道狹窄,，并發(fā)癥發(fā)生率分別為2.2％。本組所出現(xiàn)副反應(yīng)與文獻(xiàn)報(bào)道相符[5],，多表現(xiàn)輕微,，是在患者所接受范圍之內(nèi)。由此,，進(jìn)一步說(shuō)明TCAP治療技術(shù)是安全的,。
本組未出現(xiàn)尿道直腸瘺且尿失禁、尿潴留等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低,，考慮如下因素,，（1）與本組樣本量有關(guān)；（2）與技術(shù)操作熟練程度和超聲影像學(xué)基礎(chǔ)有關(guān),；（3）嚴(yán)格控制冷凍功率,，密切監(jiān)測(cè)測(cè)溫探針溫度變化，使直腸前壁的測(cè)溫探針不低于-20℃,，前列腺尖部不低于-40℃,，是安全技術(shù)操作的關(guān)鍵，也是防止或避免嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的重要因素,。
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