| 乳腺癌內(nèi)分泌治療的進(jìn)展
張瑾
天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
中國(guó)天津乳腺癌防治研究中心
近年來(lái),，乳腺癌內(nèi)分泌治療在基礎(chǔ)和臨床研究方面取得了豐碩成果，現(xiàn)就臨床研究的進(jìn)展方面進(jìn)行介紹,。
一,、絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療
TEAM研究結(jié)果的公布進(jìn)一步鞏固了AI在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的優(yōu)選地位。2001年開(kāi)始的TEAM研究是一項(xiàng)多中心,、隨機(jī),、開(kāi)放的大型臨床研究，最初設(shè)計(jì)為比較5年他莫昔芬與5年依西美坦(阿諾新)對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌的療效和安全性,，主要終點(diǎn)為隨訪(fǎng)5年的無(wú)病生存(DFS)期,。2004年，組間依西美坦研究(IES)公布了首次分析數(shù)據(jù),，證實(shí)他莫昔芬治療2～3年后換用依西美坦可顯著改善DFS和總生存(OS),，并顯著降低局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此,，出于倫理和醫(yī)學(xué)考慮,，全球指導(dǎo)委員會(huì)決定對(duì)TEAM研究進(jìn)行調(diào)整，為他莫昔芬組患者在治療2.5～3年后換用依西美坦,，并將隨訪(fǎng)2.75年的DFS列入主要終點(diǎn),。
2008年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議(SABCS)上公布了TEAM研究隨訪(fǎng)2.75年的數(shù)據(jù)。在意向性治療(ITT)人群中,，依西美坦與他莫昔芬相比可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低15%[無(wú)復(fù)發(fā)生存率：風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.85,，P=0.05]，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著降低19%(至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間：HR=0.81,，P<0.03),。由于有較多患者停止治療或不足2.5年即由他莫昔芬轉(zhuǎn)換為依西美坦治療，因此ITT人群的疾病風(fēng)險(xiǎn)下降11%(DFS：HR=0.89,，P=0.12),，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。去除停止治療和提前換藥的患者后,，依西美坦組疾病風(fēng)險(xiǎn)較他莫昔芬組下降17% (DFS：HR=0.83,，P=0.02)。Van de Velde教授特別指出,，荷蘭/比利時(shí)入組了TEAM研究近1/3的病例,，由于這些入組患者的危險(xiǎn)度相對(duì)于其他國(guó)家的入組患者略高，因此在對(duì)荷蘭/比利時(shí)入組的3167例患者的ITT人群分析中,，依西美坦組的DFS較他莫昔芬組顯著改善,，疾病風(fēng)險(xiǎn)降低23%(DFS：HR=0.77,，P=0.02)。
TEAM研究報(bào)告的不良事件與其他研究相似,，他莫昔芬組的婦科不良事件,、潮熱及血栓栓塞的發(fā)生率較高，而高血壓,、關(guān)節(jié)癥狀和骨質(zhì)疏松則以依西美坦組較多,。但與其他研究不同的是，依西美坦組與他莫昔芬組在治療期間的骨折發(fā)生率并無(wú)顯著性差異,。Van de Velde教授指出,，從不同的AI研究在相似隨訪(fǎng)時(shí)間的骨折發(fā)生率來(lái)看，TEAM研究中依西美坦組的骨折發(fā)生率較低,，并且與他莫昔芬組沒(méi)有顯著性差異,。但Van de Velde教授也指出，TEAM研究目前的隨訪(fǎng)時(shí)間還比較短,，同時(shí)對(duì)于不同研究之間的比較須要非常謹(jǐn)慎,。
TEAM研究同時(shí)進(jìn)行了數(shù)項(xiàng)前瞻性亞研究，涉及病理學(xué),、生活質(zhì)量、認(rèn)知功能,、骨密度,、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等方面。病理學(xué)亞研究證實(shí),，孕激素受體(PR)和雌激素受體(ER)的表達(dá)水平對(duì)疾病預(yù)后和內(nèi)分泌治療的效果具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,，但PR并非AI療效的預(yù)測(cè)因子。在認(rèn)知功能亞研究中,，接受依西美坦治療患者的各項(xiàng)認(rèn)知功能均不受影響,，而他莫昔芬組患者的言語(yǔ)記憶能力和執(zhí)行能力均較正常對(duì)照組差。有關(guān)骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的亞研究顯示,，依西美坦組患者雖有骨吸收增加的趨勢(shì),，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且并未導(dǎo)致骨密度下降,。他莫昔芬有骨保護(hù)作用,，因此在與他莫昔芬相比較的臨床研究中，依西美坦對(duì)骨代謝的負(fù)面影響可能被高估,。
2010ASCO會(huì)議上報(bào)告,，TEAM試驗(yàn)亞組分析UGT2B15和雌激素受體1的多態(tài)性可影響TAM療效。荷蘭研究者Dezentje報(bào)告,，UGT2B15和雌激素受體1的基因多態(tài)性可影響接受他莫昔芬(TAM)治療乳腺癌患者的無(wú)病生存期(DFS),。研究未證實(shí)既往報(bào)告(Clin Cancer Res 2009,15:15)的CYP2D6基因型與TAM療效的相關(guān)性,。研究入組747例TEAM試驗(yàn)中隨機(jī)接受TAM 2.5-3年序貫依西美坦的乳腺癌患者，進(jìn)行與TAM代謝過(guò)程中與療效(DFS)有關(guān)的基因分型,。結(jié)果顯示,，患者的臨床特征與TEAM試驗(yàn)中所有隨機(jī)接受TAM治療者(1379例)相似，DFS與UGT2B15*2(HR=0.51,，P=0.034)和雌激素受體1基因ESR1 PvuⅡ位點(diǎn)(HR =1.72,，P=0.017)多態(tài)性。單變量分析顯示,，CYP2C19*2與DFS相關(guān)(HR=3.85,，P=0.002)，但校正ESR1 PvuⅡ多態(tài)性后,，該關(guān)聯(lián)性失去意義,。研究未發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因型與DFS的相關(guān)性。
二,、阿那曲唑和來(lái)曲唑治療失敗后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療選擇
EFECT試驗(yàn)表明,氟維司群(fulvestrant)成為非類(lèi)固醇類(lèi)芳香化酶抑制劑(AI)阿那曲唑和來(lái)曲唑治療失敗后乳腺癌患者的又一內(nèi)分泌治療選擇,。
近年來(lái),AI已迅速成為絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)之一。盡管AI具有較高的反應(yīng)性,但許多患者在治療一定時(shí)間后,還是可以對(duì)一線(xiàn)AI產(chǎn)生耐藥,最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展,。氟維司群可選擇性下調(diào)雌激素受體,通過(guò)肌注給藥的方式(500 mg,d1,繼之以250 mg,q2w)可快速達(dá)到治療所需的血藥濃度,。依西美坦為類(lèi)固醇類(lèi)AI,可永久滅活體內(nèi)的芳香化酶。
三,、他莫昔芬與依西美坦的序貫治療
NSABP B-33試驗(yàn)表明,先予他莫昔芬(TAM)治療5年,再予依西美坦治療5年,可顯著改善乳腺癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率,。
該試驗(yàn)將1598例TAM治療≥5年的T1-3N0-1M0期絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組,分別給予依西美坦或安慰劑治療2年。在該試驗(yàn)進(jìn)行期間,由于MA.17試驗(yàn)結(jié)果顯示,來(lái)曲唑可顯著改善已接受TAM治療5年的絕經(jīng)后乳腺癌患者的無(wú)病生存率,因此NSABP B-33試驗(yàn)中止了隨機(jī)雙盲,并將依西美坦的治療時(shí)間延長(zhǎng)至5年,。該試驗(yàn)最終對(duì)1577例患者進(jìn)行了分析,。結(jié)果顯示,中位隨訪(fǎng)30個(gè)月,依西美坦組和安慰劑組的無(wú)病生存率分別為91%和89%(P=0.07),無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為96%和94%(P=0.004),但總生存率相似;在不良反應(yīng)方面,依西美坦組和安慰劑組的關(guān)節(jié)痛發(fā)生率分別為1.0%和0.5%,骨痛發(fā)生率分別為0.5%和0.7%,非盲6個(gè)月后分別有28例和20例發(fā)生了骨折。NSABP B-33試驗(yàn)表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治療5年后,再接受依西美坦治療5年,無(wú)復(fù)發(fā)生存率可獲得顯著改善,無(wú)病生存率也有獲益趨勢(shì),而不良反應(yīng)未見(jiàn)顯著增加,。當(dāng)然,該試驗(yàn)由于受MA.17試驗(yàn)的影響,沒(méi)有達(dá)到原先設(shè)計(jì)的隨機(jī),、雙盲要求,且例數(shù)有限,隨訪(fǎng)時(shí)間也較短,因此兩組患者沒(méi)有表現(xiàn)出總生存率方面的差異,這還有待今后進(jìn)一步觀(guān)察總結(jié)。
四,、化療所致閉經(jīng)與激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者生存期的關(guān)系研究
ABCSG-05試驗(yàn)表明,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)可顯著改善激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的生存期,。
化療導(dǎo)致的閉經(jīng)對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響,一直是臨床上有爭(zhēng)議的熱門(mén)話(huà)題�,；煂�(dǎo)致的閉經(jīng)為化療不良反應(yīng)之一,。它通過(guò)抑制卵巢功能而間接發(fā)揮了內(nèi)分泌治療的作用,并與化療作用相疊加,影響乳腺癌預(yù)后。目前臨床上對(duì)化療導(dǎo)致的閉經(jīng)的定義也不統(tǒng)一,。第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上,，奧地利Gnant等報(bào)告，他們將化療導(dǎo)致的閉經(jīng)定義為化療3個(gè)月以上,停經(jīng)超過(guò)4個(gè)月,。將1017例激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者分為兩組,一組予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治療,另一組予CMF方案(環(huán)磷酰胺600 mg/m2,、甲氨蝶呤40 mg/m2和5-氟尿嘧啶600 mg/m2,q28,共6個(gè)療程)化療,。結(jié)果顯示,中位隨訪(fǎng)10年以上時(shí),戈舍瑞林+TAM組100%閉經(jīng),而CMF組53.1%閉經(jīng);兩組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)顯著性差異。多因素分析表明,在CMF組中,對(duì)于HER-2陰性和激素受體陽(yáng)性的乳腺癌,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素,。在所有患者中,閉經(jīng)者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期顯著長(zhǎng)于未閉經(jīng)者(P=0.02),而總生存期與未閉經(jīng)者無(wú)顯著性差異,。亞組分析顯示,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)對(duì)40歲以下、HER-2陰性乳腺癌患者的預(yù)后改善作用更顯著,。由此推斷,閉經(jīng)者的預(yù)后可能優(yōu)于未閉經(jīng)者,。當(dāng)然,該結(jié)論還需要得到更多研究的證實(shí)。
五,、序貫內(nèi)分泌治療可降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)
ABCSG 8研究提示序貫內(nèi)分泌治療能降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),。2010ASCO會(huì)議報(bào)道，ABCSG 8研究針對(duì)內(nèi)分泌治療,，比較了2年他莫昔芬序貫3年阿那曲唑與5年他莫昔芬治療絕經(jīng)后乳腺癌患者的療效,，本次年會(huì)上公布了對(duì)該研究的療效分析結(jié)果。該研究人群特點(diǎn)是多數(shù)為低�,；颊�,，其中淋巴結(jié)陰性者占75%，T1占75%,，G2占76%,，受體陽(yáng)性者58%。分析結(jié)果顯示,，總體療效有利于序貫治療組,，無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率有顯著差異(HR=0.78，P=0.046),，但無(wú)病生存率(HR=0.91.P=0.331)和總生存率(HR=0.87,P=0.339)無(wú)顯著差異，而無(wú)復(fù)發(fā)生存有臨界優(yōu)勢(shì)(HR=0.80,，P=0.064),。該研究顯示，對(duì)低�,；颊�,，序貫治療與單用他莫昔芬治療相比，可降低復(fù)發(fā)率,，該研究建立了以后Meta分析和轉(zhuǎn)化性研究的基礎(chǔ),。
六、HER-2過(guò)表達(dá)和激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者靶向藥物與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合療效
TAnDEM試驗(yàn)表明,治療HER-2過(guò)表達(dá)和激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑的療效優(yōu)于阿那曲唑,�,；A(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí),激素敏感性乳腺癌在經(jīng)去雌激素治療(AI或TAM)后,乳腺癌細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路,轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に爻舾屑?xì)胞,極低濃度雌激素就可刺激這些細(xì)胞增殖生長(zhǎng)。此時(shí)如果阻斷上調(diào)的生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路(如曲妥珠單抗阻斷HER-2信號(hào)通路),就可顯著增加內(nèi)分泌藥物的療效,。
第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上,，加拿大Mackey報(bào)告了曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑治療HER-2過(guò)表達(dá)和激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)――TAnDEM試驗(yàn)的結(jié)果,。該試驗(yàn)將207例患者隨機(jī)分為兩組,一組僅接受阿那曲唑(1 mg/d)治療,另一組接受曲妥珠單抗(4 mg/kg,d1,繼之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑聯(lián)合治療。 結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期,、臨床獲益率和至疾病進(jìn)展時(shí)間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥組(P值分別為0.0016,、0.026和0.0007),總反應(yīng)率和總生存期也優(yōu)于后者(P值分別為0.018和0.325)。亞組分析顯示,對(duì)于無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者,聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均顯著優(yōu)于單藥組(P值分別為0.0006和0.04),。上述結(jié)果表明,通過(guò)阻斷生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,可進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療的效果,。
七、卵巢藥物去勢(shì)的優(yōu)勢(shì)研究
薈萃分析表明,黃體生成素釋放激素類(lèi)似物(LHRHa)可降低激素受體陽(yáng)性乳
腺癌患者的復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn),。第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上,，英國(guó)Cuzick對(duì)近年來(lái)關(guān)于卵巢藥物去勢(shì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析,共納入13項(xiàng)應(yīng)用LHRHa治療乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),觀(guān)察LHRHa治療對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的影響。結(jié)果顯示,LHRHa僅對(duì)激素受體陽(yáng)性者有效;LHRHa單用的療效與化療相似;在化療(±TAM)后加用LHRHa,獲益更顯著;目前尚無(wú)LHRHa與AI聯(lián)用的療效評(píng)價(jià)結(jié)果,。
2010ASCO會(huì)議上,，意大利學(xué)者報(bào)告了一項(xiàng)有關(guān)促黃體激素釋放激素類(lèi)似物曲普瑞林在早期乳腺癌化療期間保護(hù)卵巢功能的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。研究入組281例Ⅰ~Ⅲ期絕經(jīng)前早期乳腺癌患者,，并隨機(jī)分組,。結(jié)果顯示，在單純化療組,，32.3%的患者提前絕經(jīng),，化療+曲普瑞林組則顯著較少，為13.5%(P=0.0002),。月經(jīng)恢復(fù)和(或)雌激素為絕經(jīng)前水平比例在單純化療組和化療+曲普瑞林組分別為58%和77%(P=0.006),，單變量分析顯示，曲普瑞林是卵巢功能保護(hù)的獨(dú)立影響因素,。因此,，在早期乳腺癌輔助化療過(guò)程中，使用曲普瑞林治療可有效保護(hù)卵巢功能,。
ABCSG12試驗(yàn)——比較藥物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合他莫昔芬或芳
香化酶抑制劑(阿那曲唑)治療HR陽(yáng)性絕經(jīng)前早期乳腺癌的研究,。2008年ASCO年會(huì)上，奧地利維也納醫(yī)學(xué)院Gnant教授代表奧地利乳腺癌與結(jié)直腸癌研究組(ABCSG)報(bào)告了引人注目的ABCSG 12研究結(jié)果,。
該研究是第一項(xiàng)比較藥物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑(阿那曲唑)治療HR陽(yáng)性絕經(jīng)前早期乳腺癌的研究,。除了比較內(nèi)分泌治療藥物的療效外,研究者還設(shè)計(jì)了唑來(lái)膦酸對(duì)于預(yù)防骨丟失和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效果的觀(guān)察。臨床前研究和一些早期臨床研究已證實(shí),唑來(lái)膦酸具有抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移活性,。
在這項(xiàng)Ⅲ期研究中,1801例HR陽(yáng)性絕經(jīng)前乳腺癌患者被隨機(jī)分入4個(gè)研究組,分別是戈舍瑞林+他莫昔芬組,、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑來(lái)膦酸組、戈舍瑞林+阿那曲唑組和戈舍瑞林+阿那曲唑+唑來(lái)膦酸組,治療時(shí)間為3年,。主要和次要研究終點(diǎn)分別是DFS和OS,探索性研究終點(diǎn)是無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存和安全性,。
中位隨訪(fǎng)60個(gè)月的結(jié)果顯示,戈舍瑞林+他莫昔芬組與戈舍瑞林+阿那曲唑組的DFS無(wú)顯著性差異(P=0.59)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),加用唑來(lái)膦酸能夠顯著改善DFS(P=0.01)和RFS(P=0.015),并可使對(duì)側(cè)乳腺癌再發(fā)危險(xiǎn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)均有所降低,但唑來(lái)膦酸組的OS并無(wú)顯著性?xún)?yōu)勢(shì)(P=0.10),�,；颊邔�(duì)唑來(lái)膦酸3年治療的耐受性良好,無(wú)腎臟毒性或下頜骨壞死病例。有顯著性差異的嚴(yán)重不良事件是他莫昔芬組子宮息肉(P<0.0001)和血栓(P=0.012)的發(fā)生率較高,。
Gnant教授在點(diǎn)評(píng)該研究時(shí)表示,唑來(lái)膦酸確實(shí)提高了絕經(jīng)前乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療效果,毒性反應(yīng)可耐受,但這是否就提示在我們的臨床實(shí)踐中,可以考慮通過(guò)加用唑來(lái)膦酸來(lái)提高絕經(jīng)前患者的輔助內(nèi)分泌療效顯然還存在爭(zhēng)議,。并且唑來(lái)膦酸的合適劑量、方法和治療時(shí)間還需進(jìn)一步研究,。Piccart-Gebhart教授對(duì)唑來(lái)膦酸作用的認(rèn)識(shí)可能更加保守,她認(rèn)為ABCSG 12研究中關(guān)于唑來(lái)膦酸療效的結(jié)果還不是一個(gè)可改變臨床實(shí)踐的結(jié)果,。此外,多位專(zhuān)家認(rèn)為無(wú)法普遍接受研究中關(guān)于戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬或阿那曲唑的療效無(wú)顯著性差異的結(jié)果。專(zhuān)家們一致認(rèn)為,該研究的病例數(shù)較少(1801例),不是一項(xiàng)雙盲的研究,治療時(shí)間較短(3年),并且檢驗(yàn)差別力度不夠,未達(dá)到20%,。若要達(dá)到20%,則已有的ATAC研究需要6241例患者和900個(gè)事件,BIG 1-98研究則需要4922例患者和770個(gè)事件,。
因此,對(duì)HR陽(yáng)性絕經(jīng)前早期乳腺癌,卵巢抑制聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑的療效究竟如何,可能需要等待正在進(jìn)行的大型研究——卵巢功能抑制試驗(yàn)(SOFT研究,3000例)和他莫昔芬與依西美坦研究(TEXT研究,1845例)的結(jié)果來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。
八,、依西美坦,、來(lái)曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的比較
本屆ASCO大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)直接比較依西美坦、來(lái)曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的多中心開(kāi)放Ⅲ期臨床研究(ACOSOG Z1031試驗(yàn))結(jié)果,。研究入組377例Ⅱ/Ⅲ期,、雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，隨機(jī)分為3組,，分別行依西美坦,、來(lái)曲唑和阿那曲唑治療16周。在輔助治療前擬行保乳手術(shù)組,、乳腺切除組和不能手術(shù)組的患者,，經(jīng)AI治療后，保乳手術(shù)率分別為78%(163/207例),、42%(77/163例)和75%(3/4例),。該研究結(jié)果為乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療提供了更充分的依據(jù)，并為臨床治療提供新的思路,。
綜上所述,近年來(lái)乳腺癌的內(nèi)分泌治療在基礎(chǔ)和臨床研究方面都取得了長(zhǎng)足進(jìn)展,為臨床醫(yī)師提供了更多治療選擇,。
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