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乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生,、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達產(chǎn)物進行治療,。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關(guān)細胞的信號轉(zhuǎn)導，來控制細胞基因表達的改變,，而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細胞,。2007年3月14日至3月17日,，第10屆St. Gallen乳腺癌年會在瑞士成功舉行,。本屆年會在乳腺癌分子靶向治療方面取得了令人矚目的進展,。
一、分子靶向治療應用于全身輔助治療的新進展
1,、Lapatinib用于HER2過度表達的早期乳腺癌的治療
對于過度表達人表皮生長因子受體2(HER2)的早期乳腺癌，標準治療是采用含有曲妥珠單抗的方案。然而,，上皮生長因子受體(EGFR)的過度表達也與患者的不良預后相關(guān),。在過度表達HER2的細胞，同時抑制EGFR和HER2,，有相加作用,。
Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時作用于EGFR與HER2,。在體外試驗中,，對HER2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。在HER2過表達的進展期乳腺癌的I期臨床試驗中,，lapatinib與曲妥珠單抗無交叉耐藥,。因為其結(jié)構(gòu)為小分子，與曲妥珠單抗不同,，能夠透過血腦屏障,，對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。
Gebhart等報告了Lapatinib單藥或聯(lián)合曲妥單抗(ALTTO)應用于HER2陽性早期乳腺癌的III期臨床試驗(BIG 2-06/N063D/EGF106708),。試驗設(shè)計一：將完成輔助或新輔助化療的患者隨機分入4組,，A組(給予曲妥單抗 8mg/kg 負荷量，6mg/kg q3w,，共52w),，B組(給予Lapatinib 1500mg po qd，共52w),，C組(曲妥單抗 4mg/kg 負荷量,，2mg/kg qw，共12w,；然后6周無藥間隔,，再予Lapatinib 1500mg po qd，共34w)和D組(予Lapatinib 1500mg po qd 聯(lián)合曲妥單抗 6mg/kg q3w,，共52w),。試驗設(shè)計二：將完成蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的輔助或新輔助化療的患者按照試驗設(shè)計一隨機分入4組，并同時給予紫杉醇(80mg/m2,，qw,，前12w)；前12周同時給予曲妥單抗與紫杉醇,，隨后每3周給予曲妥單抗,，直至第52周試驗結(jié)束。該試驗主要用于評價DFS,，其次還將評價OS,，復發(fā)時間,，遠處轉(zhuǎn)移時間，方案的安全性,、耐受性,，以及腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。目前已經(jīng)有8000名患者入組試驗,，試驗結(jié)果尚未公布,。
大會還報告了Lapatinib單藥應用于HER2陽性早期乳腺癌的III期臨床試驗(TEACH)。該試驗目的在于針對已完成輔助化療但未行曲妥單抗治療的HER2陽性的早期乳腺癌患者,，Lapatinib是否可以降低患者的復發(fā)危險,。患者要求為浸潤型乳腺癌患者(I到IIIb期),，HER2陽性,，已完成輔助或新輔助化療，且未行曲妥單抗治療,。評價Laptinib是否可以提高該類患者的DFS,，其次還評價OS，復發(fā)時間,，方案的安全性,、耐受性，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,，患者生存質(zhì)量以及復發(fā)的預測指標,。目前已經(jīng)有3000名患者隨機分配入Lapatinib組(給予Lapatinib 1500mg po.Qd，共一年)或?qū)φ战M(給予安慰劑),。該試驗正在進行中,，并繼續(xù)接受病人入組，結(jié)果尚未發(fā)布,。
2,、曲妥珠單抗用于HER2過度表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療
HER2(CerbB-2)受體是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。在約20%～30%的晚期乳腺癌的癌組織中有HER2受體基因的過度表達,。HER2陽性乳腺癌患者生存率下降,，同時，預示對某些化療和內(nèi)分泌治療藥物耐藥,。曲妥珠單抗(TrastuZumab,，Herceptin，赫賽汀),，是一種人源化單克隆抗體,，該抗體是第一個用于臨床的靶向治療藥物，主要用于治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,，其作用機制是與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成,，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活,，從而抑制腫瘤細胞的增殖；在人體內(nèi)誘導針對腫瘤細胞的抗體介導的細胞毒效應,。曲妥珠單抗單與鉑類,、多西他賽、長春瑞濱有協(xié)同作用,，與阿霉素、紫杉醇,、環(huán)磷酰胺有相加作用,，而與5一氟尿嘧啶有拮抗作用。
本屆大會報道了表柔比星聯(lián)合低劑量曲妥珠單抗用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線治療的II期試驗結(jié)果,。該試驗分兩步進行,，第一步：給予曲妥珠單抗 2mg/kg d1，隨后每周1mg/kg,；第二步：曲妥珠單抗每周維持量1mg/kg,。表柔比星量均為90mg/m2 d1，q3w,。治療6-8周期后,，單藥給予曲妥單抗，直至第52周試驗結(jié)束,。聯(lián)合治療時每2個周期評價患者左室射血分數(shù)(LVEF),，曲妥單抗單藥治療時每3個月評價LVEF。心臟毒性依靠充血性心力衰竭(CRF)癥狀或體征評價,。45名患者入組試驗,，中位年齡55歲(最小34歲，最大71歲),，激素受體陽性23人,，激素受體陰性21人。試驗結(jié)果顯示,，該方案耐受性好,，3/4度藥物相關(guān)性白細胞減少、脫發(fā),、血小板減少發(fā)生率分別為25%,、45%和6.8%，8例出現(xiàn)心臟毒性反應,。結(jié)果還顯示,，1人完全緩解(2.4%)，26人部分緩解(61.9%),，總體緩解率為64.3%,，病情無變化者10人(23.8%),，5人疾病進展(11.9%)。中位疾病進展時間為7.2個月,，總體生存時間為32.8個月,。該試驗結(jié)果表明，針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,，表柔比星聯(lián)合低劑量曲妥單抗的一線治療方案具備有效性,，安全性，以及可控制的心臟毒性,。
二,、分子靶向治療應用于全身新輔助治療的新進展
1、Lapatinib用于HER2過度表達的早期乳腺癌的治療
大會報告了Lapatinib單藥或聯(lián)合曲妥單抗(neo-ALTTO)應用于HER2陽性早期乳腺癌的III期臨床試驗(BIG 1-06/SOLTI/EGF106903),。將患者隨機分入3組,，A組(給予曲妥單抗 4mg/kg 負荷量，2mg/kg qw,，共52w),，B組(給予Lapatinib 1500mg po qd，共52w)和C組(術(shù)前12周給予紫杉醇80mg/m2 /w,，且前6周同時給予Lapatinib 1500mg po qd 聯(lián)合曲妥單抗 6mg/kg q3w,；術(shù)后給予3個周期FEC方案化療，隨后34周給予術(shù)前同劑量的Lapatinib聯(lián)合曲妥單抗治療),。該試驗研究的首要目的是比較手術(shù)前后的pCR率,，其次是比較安全性，耐受性,，腫瘤應答率,，DFS及OS等指標。該試驗目前正在進行中,。
2,、曲妥單抗用于HER2陽性II期或III期乳腺癌 Khan等報告了聯(lián)合泰索帝、低劑量卡培他濱及曲妥單抗用于HER2陽性的II期或III期乳腺癌的臨床研究,。選取21例腫物直徑3cm,，伴或不伴可觸及的腋下淋巴結(jié)的乳腺癌(不包括炎性乳腺癌)。HER2由FISH法進行檢測,�,；颊咧委煼桨笧椋合冗M行4個周期新輔助治療(泰索帝每周30mg/m2 d1,連續(xù)三周，每28天間隔,；卡培他濱 1g po.bid d1-14,，每28天間隔；曲妥珠單抗每周給藥,，連續(xù)12周),。所有患者接受4個周期AC方案輔助化療,，完成后繼續(xù)行32周的曲妥單抗治療(每周給藥)。試驗結(jié)果顯示：患者中有8人HER2陽性,，接受化療和曲妥單抗治療,。中位年齡48歲，平均腫瘤直徑為4.8cm,，6/8淋巴結(jié)(＋),，6/8 ER(-)。6例評價為病情緩解,。5例達到CCR,，4例乳腺PCR，5例腋下淋巴結(jié)PCR,，4例同時乳腺和腋下淋巴結(jié)PCR，總體部分緩解率為50%,。13人HER2陰性,，只接受化療治療。中位年齡51歲,，平均腫瘤直徑為3.9cm,，6/13淋巴結(jié)(＋)，9/13 ER(-),。無人達到臨床完全緩解,，5例臨床部分緩解，7例病情無明顯變化,，1例病情進展,，無人達到病理完全緩解。50%接受化療聯(lián)合曲妥單抗治療的患者在結(jié)束新輔助治療時,，EF降低10個百分點,，但在第12個月試驗結(jié)束時無EF降低。含曲妥單抗方案治療者中,，3例出現(xiàn)III度毒性反應,；而不含曲妥單抗方案治療者中，4例出現(xiàn)III度毒性反應,。均為IV度毒性反應發(fā)生,。由此，研究者認為針對HER2陽性乳腺癌的新輔助泰索帝＋低劑量卡培他濱聯(lián)合曲妥單抗的治療方案具有良好的耐受性,，較高的PCR率,。
三、乳腺癌分子靶向治療的其他途徑
1,、Avastin(貝伐單抗)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌
Hayes教授做了關(guān)于血管生成靶向治療的大會報告,。報告指出,，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后方面起重要作用,。多數(shù)研究顯示,，VEGF與早期乳腺癌中部分患者的不良預后有關(guān)。貝伐單抗(Bevaci zumab,，Avastin)是針對血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF—A)亞型的重組人源化單克隆抗體,，對經(jīng)多程化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效。PRCT試驗的I期,、II期臨床研究結(jié)果證實了貝伐單抗的作用,。該試驗評價使用卡培他濱的乳腺癌患者聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗組患者的緩解率提高,，但OS和PFS無統(tǒng)計學差異,。而由Eastern Oncology Cooperative Group進行的試驗報告，貝伐單抗組在提高緩解率和延長PFS方面均具有顯著的統(tǒng)計學意義,。目前,，一些應用貝伐單抗聯(lián)合其他藥物用于輔助或新輔助治療方案的臨床試驗正在計劃或進行中，期待其有更多的應用性,。
貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的E200試驗的結(jié)果表明,，該聯(lián)合方案在患者緩解率和無進展生存期方面要明顯優(yōu)于單用紫杉醇方案。Hayes教授同時指出,，由于E200試驗目前隨訪時間僅為54個月,，對于貝伐單抗是否能延長總體生存時間的結(jié)論還為時過早，需要繼續(xù)隨訪以得到可靠結(jié)論,。目前貝伐單抗的主要副作用是高血壓,，出血和蛋白尿。盡管這些癥狀只是適度的毒性反應,，但它們需要監(jiān)測和治療,，因此造成了治療上的高花費。實際上,，每個病人每年進行貝伐單抗治療估計需要花費100,，000美元以上，這也成為限制該藥廣泛使用的主要原因之一,。在使用貝伐單抗之前,，判斷病人是否能從該治療獲益是及其重要的。Hayes教授提到,，E200試驗的亞組分析表明,，患者的年齡、腫瘤數(shù)目，激素受體水平,、是否接受過輔助化療(包括紫杉類)或無病間歇期均對患者的無進展生存期沒有影響,。研究者因此嘗試找出其他能夠反映應答性的標志，例如循環(huán)標記物,、組織血管生成測定,、單核苷酸同種異構(gòu)體、VEGF突變或VEGF受體及動力性和功能性影像學,。Hayes教授指出,，“我確信，在不久的將來我們將會找到判斷患者是否能獲益于貝伐單抗的線索,。”此外,，他表示貝伐單抗能應用于輔助治療的原理不僅在于血管生成是多種因素作用的，而且隨著乳腺癌生長新生血管的結(jié)構(gòu)也會變得復雜,；抗VEGF治療成功之處應該是應用于輔助治療方案中,。該觀點將在E5103試驗中得到評價，這個試驗將于2007年夏季啟動,。
抗血管生成的另一個可能方案是聯(lián)合貝伐單抗和曲妥單抗應用于IV期乳腺癌,，目前正在進行中的針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的E1105試驗就是聯(lián)合上述兩種藥物。未來研究還包括貝伐單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑,，以及抗VEGF治療聯(lián)合節(jié)拍器式化療方案。
Hayes教授指出,，盡管在抗腫瘤血管生成方面我們已經(jīng)取得了眾多進展,，但是仍有很多問題需要解答，包括預測抗血管生成治療效果的因素,、治療的持續(xù)時間,、是否需要聯(lián)合抗血管生成藥物和其他阻斷信息通路的藥物以及經(jīng)濟上是否負擔得起等方面。因此需要廣大研究者進一步深入研究,。
2,、Metallothionein(MTs)：乳腺癌治療潛在靶點
Lim教授做了涉及MTs可以作為乳腺癌治療的潛在分子靶點的報告。報告指
出,，MTs即金屬硫蛋白,，是富含半胱氨酸的金屬結(jié)合蛋白。MT蛋白表達的生物學作用包括：對抗DNA破壞,、氧化性應激及凋亡的保護作用,，維持體內(nèi)重金屬含量內(nèi)穩(wěn)定作用，促進細胞增殖,，以及與藥物耐受性有關(guān),。MT-2A是乳腺癌細胞、組織中含量最高的MT蛋白構(gòu)型，它與浸潤型乳腺癌組織中的細胞增殖有關(guān),。設(shè)計旨在研究MT-2A基因在MCF7乳腺癌細胞中與細胞增殖及藥物敏感性關(guān)系的試驗,。研究結(jié)果顯示，mRNA水平下75-85%細胞不表達MT-2A,。而不表達MT-2A的細胞在G1期凋亡細胞數(shù)目增加5%,，具有顯著性意義。MCF-7乳腺癌細胞的順鉑IC50為17ug/dl/24h,，同時給予siMT2A(下調(diào)MT2A表達)后發(fā)現(xiàn),，存活細胞數(shù)目與未給予siMT2A組相比明顯減少。由此,，研究者認為MT-2A可調(diào)節(jié)細胞死亡,，并與藥物敏感性有關(guān)；具有及其重要的臨床意義,，未來可能成為新生的乳腺癌分子靶向治療的新靶點,。
3、肝素的硫酸鹽化(heparan sulfation)：乳腺癌治療的新靶向
來自新加坡的Yip教授提出了將肝素的硫酸鹽化作為乳腺癌治療靶點的報告,。報告指出,，硫酸乙酰肝素是由葡萄糖醛酸和葡萄糖胺組成的雙糖亞基重復合成的長鏈帶負電的氨基葡聚糖，它廣泛分布于哺乳動物細胞表面和細胞外基質(zhì),；近年來,，提出將硫酸乙酰肝素作為乳腺癌的生物標記物和預后指標；體內(nèi)體外研究表明,，類肝素酶(可下調(diào)硫酸乙酰肝素)的表達可導致乳腺腫瘤成長和浸潤程度的增加,。Yip教授指出，他們設(shè)計體外試驗觀察抑制肝素硫酸鹽化后乳腺癌細胞的生物學行為,，將MCF-7人類乳腺癌細胞置于培養(yǎng)液中并使其暴露于氯酸鈉中,，氯酸鈉是氨基葡聚糖的競爭性抑制劑。結(jié)果顯示,，氯酸鈉可以減慢腫瘤細胞的生長而不誘導凋亡,；此外，更多的腫瘤細胞黏附于纖連蛋白和膠原蛋白,，從而上調(diào)黏著斑復合物的形成,。試驗還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞通過基質(zhì)膠發(fā)生遷移和浸潤的情況明顯減少,；向培養(yǎng)液中加入硫酸乙酰肝素可以阻斷氯酸鈉對MCF-7細胞的上述作用,。表明通過抑制肝素的硫酸鹽化而得到試驗所觀察到的結(jié)果。因此,，Yip教授提出,，肝素的硫酸鹽化可能成為乳腺癌治療中的有效靶點,。
4、環(huán)氧化酶-2抑制劑與乳腺癌細胞增殖活性關(guān)系
本次大會上,，來自比利時的Buxant教授做了關(guān)于環(huán)氧化酶-2抑制劑在乳腺癌增殖活性方面作用的報告,，并且公布了目前的試驗結(jié)果。報告指出,，環(huán)氧化酶-2是花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐恼T導酶,，它參與炎性反應、致癌作用,、凋亡等不同的生物學過程,，設(shè)計試驗的目的在于探究環(huán)氧化酶-2抑制劑與乳腺癌增殖指數(shù)的相互關(guān)系。13名乳腺癌患者接受雙氯芬酸50mg tid共15天治療,，檢測術(shù)后腫瘤的環(huán)氧化酶-2表達程度及增殖指數(shù)Ki-67,。結(jié)果顯示，61.5%乳腺癌可中度或高度表達環(huán)氧化酶-2,；在上述兩種程度表達的乳腺癌細胞中,，Ki-67分別降低了1%和8%，但兩者間無統(tǒng)計學差異,。表明環(huán)氧化酶-2在乳腺癌中可表達且對乳腺癌的發(fā)生起作用,，因此需要更多的臨床試驗來評價環(huán)氧化酶-2抑制劑在治療中的地位或作用。
小結(jié)
分子靶向治療是近年來乳腺癌治療研究活躍的領(lǐng)域,，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向,。了解這一領(lǐng)域的研究動態(tài)、合理使用分子靶向藥物,，將有可能顯著提高乳腺癌的治療效果,。
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